Un po’ come fanno i batteri con gli antibiotici, anche le cellule tumorali del cancro al colon-retto possono sviluppare resistenza alle terapie. A dimostrarlo sulle pagine di Science sono stati i ricercatori dell’Istituto di Candiolo Fpo-Ircss che nel loro studio, sostenuto da Fondazione Airc e da Fondazione piemontese per la ricerca sul cancro, hanno dimostrato che la tattica di sopravvivenza messa a punto da batteri, ossia quella di aumentare il tasso di mutazioni del dna per diventare resistenti agli antibiotici, sembra essere ora utilizzata anche dalle cellule tumorali, che, appunto, cambiando il loro corredo genetico, possono aumentare le possibilità di sopravvivenza a farmaci e terapie mirate.

Quando i medici ricorrono a una terapia a bersaglio molecolare, ovvero a un trattamento specifico per un tipo di tumore, di solito funziona per un certo periodo di tempo. Molto spesso, infatti, il cancro riesce a sopravvivere al farmaco e ricomincia a crescere, in un fenomeno che viene definito come resistenza secondaria (o acquisita). Finora, tuttavia, si credeva che un piccolo numero di cellule tumorali resistenti alla terapia fosse già presente nella massa tumorale prima del trattamento, e che quindi la resistenza fosse inevitabile. “Anche nello scenario migliore in cui viene somministrato il farmaco giusto al paziente giusto, e anche dopo una prolungata risposta clinica, la malattia inevitabilmente ritorna. A volte è persino più aggressiva rispetto all’inizio”, spiega l’autrice Mariangela Russo, insieme a Alberto Bardelli dell’Istituto di Candiolo.

Per capire in che modo le cellule tumorali possano sviluppare la resistenza secondaria, ovvero si adattano e cambiano corredo genetico, Russo e il suo team hanno analizzato precedenti ricerche condotte sulle malattie infettive e i batteri. E hanno osservato che sotto stress, come quello imposto da un trattamento antibiotico, i batteri possono aumentare temporaneamente la capacità di seguire un insieme di processi chimico-fisici che portano a mutazioni genetiche, migliorando di conseguenza le loro probabilità di sviluppare quella che conferirà loro una resistenza al farmaco. A questo punto, i ricercatori si sono chiesti se anche le cellule tumorali fossero in grado di aumentare il loro tasso di mutazione per sfuggire a una terapia.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno trattato le cellule dei tumori intestinali con cetuximab, un farmaco approvato nel trattamento di pazienti con metastasi, impedendo loro di proliferare. Dopo 96 ore dalla somministrazione, i ricercatori hanno notato che sebbene la maggior parte delle cellule sia stata eliminata, una piccola quantità di cellule tumorali era riuscita a sopravvivere per due settimane di trattamento. Al termine di questo periodo, quando la somministrazione è stato interrotta, le cellule che si erano dimostrate resistenti sono tornate a crescere rapidamente. Infine, quando i ricercatori hanno continuato la somministrazione del farmaco oltre le due settimane, le cellule sono diventate permanentemente resistenti.

Dalle successive analisi, i ricercatori hanno scoperto che i geni di riparazione del dna di queste cellule erano sottoregolati durante il trattamento, mentre, una volta interrotto, sono tornati ai livelli normali. Ciò, spiegano i ricercatori, porta a un accumulo di mutazioni genetiche che non sono riconosciute e quindi non vengono corrette (processo di mutagenesi adattativa): in parole semplici, in presenza di terapie mirate, le cellule tumorali del colon-retto accumulano mutazioni fino a diventare resistenti. Il farmaco, quindi, scatena una risposta allo stress molto simile a quella che si verifica nei batteri quando attivano il processo di mutagenesi per sfuggire all’effetto degli antibiotici.

Ora, concludono i ricercatori, bisognerà comprendere meglio in che modo le cellule tumorali si adattano durante il trattamento. “Capire il meccanismo ci consentirebbe di trovare nuovi bersagli terapeutici”, conclude Russo, dandoci quindi “la possibilità di fermare il processo di mutagenesi adattativa e quindi ritardare l’insorgenza della resistenza alle terapie”.

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