(immagine: M. Pagnon de la Vega et al., Science Translational Medicine (2021))

Il 21 settembre 2021 ricorre la Giornata mondiale dell’Alzheimer. Un nome che fa paura, quello di una malattia altamente invalidante e drammaticamente comune, per cui non esistono ancora terapie realmente efficaci e che, stando alle stime della comunità scientifica, colpirà oltre 70 milioni di persone in tutto il mondo entro il 2050. Una malattia maledettamente difficile da comprendere: oltre un secolo dopo la prima diagnosi, infatti, non conosciamo ancora con certezza le cause e i meccanismi che portano alla sua insorgenza.

Il morbo di Alzheimer è una malattia complessa e multifattoriale, la cui eziologia comprende una combinazione di modifiche al cervello legate all’invecchiamento (ma non solo, probabilmente) e fattori correlati alla genetica, all’ambiente e allo stile di vita. E il contributo di ciascuno di questi fattori nel diminuire o aumentare il rischio di contrarre la malattia può essere significativamente diverso da persona a persona, il che complica ulteriormente la ricerca delle cause e, a cascata, quella di terapie efficaci almeno nel ridurre la progressione del morbo, se non nell’arrestarlo del tutto.

Questione di neuroni (sani)

Per mettere ordine in questi quasi cent’anni di ricerca e disporre in fila quello che sappiamo, è bene partire da un minimo riassunto di come funziona il cervello umano. Come spiegano gli esperti del National Institute of Aging, ente di ricerca dei National Institutes of Health (Nih) statunitensi, un cervello umano sano contiene decine di miliardi di neuroni, cellule specializzate che processano e trasmettono le informazioni attraverso segnali chimici ed elettrici. I neuroni inviano e ricevono messaggi verso e da differenti regioni del cervello, nonché dal cervello ai muscoli e agli organi del corpo, e si è osservato che il morbo di Alzheimer distrugge progressivamente questo meccanismo di comunicazione, il che provoca una perdita di funzionalità e la morte cellulare.

I neuroni (o, più precisamente, la maggior parte di essi) sono composti di tre parti principali: un corpo cellulare, diversi dendriti e un assone. Il corpo cellulare contiene il nucleo, che ospita l’“impronta” genetica che dirige e regola le attività della cellula. I dendriti sono strutture simili a rami che si estendono dal corpo cellulare e raccolgono informazioni dagli altri neuroni. L’assone è una struttura simile a un cavo, che parte dall’estremità opposta del corpo cellulare rispetto ai dendriti e trasmette informazioni agli altri neuroni. La funzionalità e la sopravvivenza di queste cellule sono legate a diversi processi biologici, i più importanti dei quali sono la comunicazione, il metabolismo e la rigenerazione. E sembra che il morbo di Alzheimer – così come altre forme di demenza – colpisca tutti e tre questi processi, portando i neuroni alla perdita di funzionalità e alla morte.

Comunicazione interrotta

La comunicazione, come suggerisce il termine, è il processo di scambio di informazioni tra un neurone e i suoi vicini. Quando un neurone riceve segnali dagli altri neuroni, genera una carica elettrica che viaggia attraverso l’assone e rilascia neurotrasmettitori chimici in un piccolo gap, chiamato sinapsi. Come una chiave che entra in un lucchetto, ogni molecola del neurotrasmettitore si lega a uno specifico sito recettore sul dendrite del neurone vicino. Questo processo innesca altri segnali (elettrici o chimici) che stimolano o inibiscono l’attività nel neurone che riceve il segnale. Più precisamente, questo processo di comunicazione avviene su reti cellulari: si stima che ogni neurone possa avere circa 7mila connessioni sinaptiche con altri neuroni.

Il metabolismo, invece, è la capacità di processare sostanze chimiche e nutrienti per fornire l’energia necessaria alla sopravvivenza e al funzionamento delle cellule. Per farlo, le cellule necessitano di energia sotto forma di ossigeno e glucosio, che arriva tramite il sangue che circola nel cervello. Il cervello ha un fabbisogno di energia superiore a quello di tutti gli altri organi del corpo e consuma circa il 20% dell’energia usata dall’organismo.

La rigenerazione, infine, è il processo di formazione di nuovi neuroni o la riparazione di quelli già esistenti. A differenza della maggior parte delle altre cellule del corpo, che hanno vita relativamente breve, i neuroni si sono evoluti per vivere molto a lungo, anche fino a cento anni, acquisendo la capacità di “ripararsi” costantemente. I neuroni rimodellano continuamente le proprie connessioni sinaptiche a seconda della stimolazione che ricevono dagli altri. Per esempio sono in grado di rinforzare o indebolire delle specifiche connessioni, o addirittura di sopprimerle, o ancora di costruirne di nuove. Il cervello adulto è in grado addirittura di creare nuovi neuroni, un processo chiamato neurogenesi. Il rimodellamento delle connessioni sinaptiche e la neurogenesi sono elementi fondamentali per l’apprendimento, per la memoria e probabilmente anche per la cura del cervello.

Le cause e la natura dell’Alzheimer: beta-amiloide e tau

L’ipotesi attualmente più accreditata riguardo le cause dell’Alzheimer coinvolge due proteine, la cosiddetta beta-amiloide e la tau. La proteina beta-amiloide si manifesta in diverse forme molecolari che si raggruppano tra i neuroni. Si forma dalla rottura di una proteina più grande, una proteina precursore. Una sua forma, la beta-amiloide 42, è altamente tossica. Nel cervello di chi soffre di Alzheimer, livelli anormali di questa proteina (presente in minore quantità anche nel cervello sano) si accumulano insieme formando placche che si raccolgono tra i neuroni e ne distruggono la funzionalità cellulare.

Al momento sono in corso diverse ricerche per capire meglio come e a quale stadio della malattia le varie forme di proteina beta-amiloide influenzano l’Alzheimer. Discorso analogo per la proteina tau, che si raccoglie all’interno dei neuroni. I neuroni sani sono supportati da strutture interne chiamate microtubuli, che aiutano i nutrienti e altre molecole a raggiungere assoni e dendriti partendo dal corpo cellulare. Nel morbo di Alzheimer diversi processi chimici anomali causano il “distacco” della proteina tau dai microtubuli e il suo attaccamento ad altre molecole della stessa proteina, il che forma delle “catene” che creano degli ammassi all’interno dei neuroni.

Questi ammassi bloccano il sistema di trasporto interno dei neuroni e ne provocano il danneggiamento e la morte. Tra l’altro, sembra che tau e beta-amiloide interagiscano tra loro: la proteina tau tende ad accumularsi in regioni molto specifiche del cervello, legate alla memoria; la beta-amiloide crea placche tra i neuroni. Quando i livelli di beta-amiloide raggiungono un “punto di non ritorno”, la tau si diffonde rapidamente in tutto il resto del cervello.

Disturbi vascolari e infiammazione cronica

Beta-amiloide e tau non sono gli unici fattori accostati all’insorgenza dell’Alzheimer. Altri meccanismi che potrebbero giocare un ruolo importante nell’eziologia della malattia potrebbero essere anche quelli legati ai disturbi vascolari e a uno stato di infiammazione cronica del cervello.

Diversi studi, per esempio, suggeriscono che l’infiammazione cronica potrebbe essere causata dall’accumulo di un particolare tipo di cellule, le cellule della glia, che normalmente hanno il ruolo di mantenere il cervello privo di “detriti”. La microglia, in particolare, è preposta alla rimozione delle tossine in un cervello sano. In un cervello malato di Alzheimer, la microglia non riesce a svolgere questo compito, il che potrebbe essere legato all’accumulo di beta-amiloide. Purtroppo, al momento non sappiamo perché la microglia smetta di funzionare.

Un possibile candidato è un gene, il cosiddetto TREM2, che normalmente indica alla microglia di “ripulire” gli accumuli di beta-amiloide e aiuta a combattere l’infiammazione del cervello. Si è visto che nei pazienti con funzionamento anomalo del gene TREM2 si tende a verificare un accumulo di beta-amiloide. Anche gli astrociti, un altro tipo di cellule della glia, sembrano implicati nel processo: anch’essi normalmente si occupano della “pulizia” del cervello, e per qualche ragione nei pazienti con Alzheimer smettono di funzionare.

I disturbi vascolari (ostruzione delle arterie, aterosclerosi, mini-infarti), invece, portano alla diminuzione del flusso sanguigno al cervello e alla rottura della cosiddetta barriera emato-encefalica, preposta a “proteggere” il cervello dall’ingresso di molecole potenzialmente tossiche. Nei pazienti che soffrono di Alzheimer, il malfunzionamento della barriera emato-encefalica impedisce al glucosio di raggiungere il cervello e disturba i processi di rimozione di beta-amiloide e tau, il che provoca, a cascata, uno stato di infiammazione cronica. Si tratta di un ciclo molto complesso dal punto di vista fisiologico: l’Alzheimer sembra essere sia la causa che la conseguenza di problemi vascolari nel cervello, e non è facile comprendere come intervenire per arrestare questo circolo vizioso.

Invecchiamento, genetica, stile di vita

La disamina delle cause dell’Alzheimer non finisce qui: un ruolo è certamente giocato anche dall’invecchiamento, che anche se di per sé non provoca la malattia ne costituisce certamente uno dei principali fattori di rischio. Il numero di pazienti che soffrono di Alzheimer raddoppia ogni cinque anni dopo i 65 anni. E circa un terzo degli over-85 potrebbe sviluppare la malattia.

Al momento la comunità scientifica sta ancora cercando di capire come i cambiamenti nel cervello legati all’invecchiamento, tra cui l’atrofia di alcune regioni cerebrali, i disturbi vascolari, l’infiammazione, la produzione di radicali liberi e il depotenziamento del metabolismo possano essere legati all’insorgenza della malattia, ma ancora non ci sono certezze definitive in questo senso.

Anche la genetica sembra giocare un ruolo importante: al momento non è stato individuato uno specifico gene o un gruppo di geni che causano direttamente la malattia, ma esistono dei fattori di rischio genetici (per esempio possedere una fora dell’apolipoproteina E – l’Apoe – sul cromosoma 19) che sembrano aumentare la probabilità di contrarre la malattia.

Infine, lo stile di vita: poco sorprendentemente, condurre una vita salutare, caratterizzato da una dieta equilibrata, attività fisica, sociale e cerebrale costante, sonno di qualità, è associato a un invecchiamento migliore, e sembra essere un fattore che diminuisce il rischio di declino cognitivo e di sviluppare tutte le forme di demenza. Attualmente sono in corso diversi trial clinici per dimostrarlo.

Altre scuole di pensiero

Per completezza di cronaca va detto che c’è anche chi ha messo in dubbio l’ipotesi della beta-amiloide e della tau. Stando per esempio ai risultati di diversi studi condotti dal gruppo di Bryce Vissel, della University of Technology Sydney, in Australia, non ci sono sufficienti dati per suggerire che l’amiloide abbia un ruolo centrale o unico, nell’Alzheiemr.

L’ipotesi è che, piuttosto che una causa, l’accumulo di placche di beta-amiloide sia la conseguenza di un fenomeno ancora più a monte, forse legato alla presenza di specifici batteri nel cervello. Un lavoro del 2016, in particolare, aveva mostrato che le beta-amiloidi potrebbero essere una sorta di difesa” contro i batteri: iniettando i patogeni nel cervello di topi sani, i ricercatori avevano notato il rapido sviluppo di placche amiloidi immediatamente dopo. Ma al momento, per quanto suggestiva, anche questa resta soltanto un’ipotesi.

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