ricerca su hiv
(Foto via Pixabay)

Nelle ultime settimane si è parlato spesso di hiv, non di rado in toni entusiastici, fin troppo secondo alcuni. L’occasione è stata soprattutto la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Croi) di Washington, uno degli appuntamenti mondiali in cui vengono presentati i risultati sulle ricerche su hiv. Volendo fare un bilancio della ricerca degli ultimi anni, cosa potremmo dire della direzione che sta prendendo quella sull‘hiv? Ne abbiamo parlato con due esperti del campo, Adriano Lazzarin, primario della Clinica infettiva dell’Ospedale San Raffaele di Milano e Stefano Vella, direttore del Centro nazionale salute globale dell’Istituto superiore di sanità.

Terapie antiretrovirali, potremmo mai sospenderle?
La direzione della ricerca negli anni a venire non può prescindere dallo stato attuale. Così, se è vero che non abbiamo ancora una cura contro le infezioni da hiv, guardare a quello che ancora manca rischia di far sfuggire quello che abbiamo conquistato. E le conquiste principali riguardano le conoscenze sul meccanismo di infezione e replicazione del virus e l’arrivo delle terapie antiretrovirali. Che hanno letteralmente cambiato la storia della terapia, a partire dalla seconda metà degli anni Novanta, ricorda Vella, quando abbiamo scoperto come utilizzarle: “Poche volte nella medicina abbiamo assistito a un cambiamento così drammatico nella storia di una malattia. Prima dell’arrivo delle terapie antiretrovirali eravamo nella disperazione assoluta, dopo avevamo tra le mani qualcosa che riusciva se non a curare a tenere sotto controllo il virus”.

Alla fine degli anni Novanta un paziente sieropositivo poteva arrivare a prendere quasi trenta pillole al giorno. Oggi può bastare una sola compressa e in futuro potrebbero essere sufficienti singole iniezioni mensili: due studi, presentati all’ultima Croi hanno mostrato che i farmaci a lunga durata d’azione sono efficaci al pari della terapia giornaliera. Una rivoluzione nella rivoluzione: la somministrazione del trattamento una sola volta al mese potrebbe aiutare ad aumentare l’aderenza alla terapia.

Ma si tratta, pur sempre, di un trattamento che i pazienti dovranno assumere a vita. Perché la terapia non è in grado, oggi, di eradicare il virus, che può mantenersi in uno stato dormiente all’interno di cellule del sistema immunitario (i cosiddetti reservoir). “Oggi il problema delle terapie antiretrovirali non è più principalmente un problema di costi – nei paesi in via di sviluppo la terapia costa 75 dollari l’anno – né di tollerabilità, quanto piuttosto di efficacia”, aggiunge Lazzarin, riferendosi alla somministrazione a vita delle terapie, ma non solo. “Molti gruppi sono al lavoro per capire se e come è possibile mantenere nel tempo l’efficacia delle terapie fino all’eradicazione del virus. Purtroppo tutte le volte finora che sono state tentate interruzioni strutturate dei trattamenti antiretrovirali (controllati dai clinici, nda) non si è riusciti a eliminare il virus”, continua l’esperto, “in pochissimi casi abbiamo osservato una parziale remissione per poi tornare a osservare l’aumento della viremia e il conseguente ritorno in terapia”.

Se oggi pensare di eradicare il virus, come avviene per esempio con i nuovi farmaci per il virus dell’epatite C, non è possibile (nel caso dell’epatite C il virus non si integra nel dna come il genoma dell’hiv ma si limita ad usare le cellule), non è escluso che in un prossimo futuro le terapie riusciranno a farlo: “Prima di tutto sarà però necessario trovare il modo più efficiente per attivare i serbatoi dormienti”, riprende Vella, “le cellule in cui il virus si rintana sfuggono al sistema immunitario. Dovremmo trovare il modo per mettere loro una sorta di targa, così che non passino inosservate, risvegliare il virus e ucciderlo con i farmaci”. Una strada certamente percorribile, commenta Vella, ma non a breve.

L’ottimizzazione delle terapie
Più nell’immediato, per le terapie antiretrovirali, è affrontare il problema della resistenza ai farmaci, una minaccia emergente nella lotta al virus, secondo l’Organizzazione mondiale della sanità che nel 2017 lanciava un piano quinquennale per la prevenzione, il monitoraggio e la ricerca di soluzioni al problema. La resistenza colpisce 1 persona su 10 in chi inizia la terapia di prima linea nei paesi a basso e medio reddito e 3 su 10 in quelli che ricominciano le terapie antiretrovirali. Risolvere il nodo delle resistenze, scrivevano proprio questi giorni alcuni esperti sulle pagine di Current Opinion in hiv and Aids, fa parte del processo di ottimizzazione delle terapie antiretrovirali.

Se in passato infatti ci si è concentrati sul potenziare l’accesso ai farmaci, ridurre i costi, ridurre rapidamente la mortalità e progressione verso l’Aids, negli ultimi anni il focus si è spostato. Aumentati l’accesso – alla fine del 2017 erano oltre 21 milioni le persone con hiv in terapia e l’obiettivo è di portare al 90% la quota di persone sieropositive in trattamento entro il 2020 – e le aspettative di vita (paragonabili a quella delle persone non infette) oggi l’attenzione è per la riduzione di tossicità e aumento di efficacia dei farmaci.

Contestualmente rimane forte l’attenzione alla riduzione del rischio di trasmissione a livello di popolazione, possibile anche attraverso la terapia. Perché è ormai dimostrato che il trattamento riesce a controllare la presenza del virus al punto da abbassare sensibilmente il rischio di trasmissione del virus. D’altra parte le terapie antiretrovirali funzionano anche profilassi, con la PreP (Prep, Pre-Exposure Prophylaxis), ovvero assunte prima di contrarre il virus e per scongiurare l’infezione.

L’ottimizzazione della terapia rimane il pilastro attorno cui si muovono molti dei filoni di ricerca oggi aperti sull’hiv. “Malgrado i passi avanti fatti molti ne rimangono per garantire l’accesso, specie nel sud del mondo, e assicurare la sostenibilità delle terapie per tutti questi pazienti. Ma oggi nessuno oggi pensa di rinunciare alle terapie antiretrovirali”, ribadisce Vella, “Tutti i tentativi, da quello di stimolare il sistema immunitario contro il virus, compresi i vaccini terapeutici per chi è già infetto, all’idea di ingegnerizzare le cellule per eliminare i componenti che permettono al virus di entrare nelle cellule, ad oggi vanno considerati come un possibile aiuto e non come sostituzione alla terapia antiretrovirale”.

Il riferimento è anche al caso, recentissimo, del secondo paziente liberato dal virus dopo trapianto di staminali per curare un tumore ematologico grazie alla presenza di una mutazione genetica nelle cellule del donatore che conferisce resistenza al virus (CCR5delta32: CCR5 è un recettore presente sulle cellule immunitarie che aiuta l’ingresso del virus hiv all’interno delle cellule). In questo modo il paziente è riuscito a rimanere libero dal virus anche dopo la sospensione delle terapie antiretrovirali. “Di fatto è come se il virus, una volta che esce dalle cellule, non trovasse più il suo target disponibile, come se le cellule del donatore sostituendosi a quelle del paziente lo avessero reso non più ricettivo al virus”, commenta Lazzarin.

Il razionale scientifico c’è ed è solido, tanto che, ricorda il medico del San Raffaele, è stato lanciato un progetto, Icistem, per identificare i pazienti sieropositivi che si sono sottoposti a trapianto di staminali, per osservare cosa succede in caso di interruzione (strutturata e controllata) di terapia. L’idea non è quella di pensare al trapianto come cura dall’hiv, no, quanto piuttosto di capire quali siano i fattori chiave nell’eradicare il virus. “Alcuni gruppi di ricerca hanno pensato di ingegnerizzare le cellule del paziente eliminando questo recettore”, commenta Vella, “ma anche se il razionale scientifico c’è ed è forte ad oggi parliamo di una strategia molto costosa e complessa, specialmente se paragonata alla facilità di somministrazione dei farmaci”.

La ricerca di un vaccino
Per molti anni la sfida contro il virus, che solo in Italia è responsabile ancora di oltre tremila nuovi casi di infezione all’anno è stata la ricerca del Santo Graal: un vaccino preventivo. “Da una parte i risultati deludenti delle sperimentazioni, che non sono ancora riuscite a dimostrare un’efficacia protettiva in una quota significativa di pazienti, dall’altra i successi insperati delle terapie hanno un po’ frenato la ricerca su un vaccino preventivo”, commenta Lazzarin.

Ma il problema delle nuove infezioni c’è, e se la terapia con gli antiretrovirali è il pilastro con cui gestire il bacino di persone che hanno già contratto il virus, un vaccino preventivo rimane l’unico modo per stoppare completamente il virus e le nuove infezioni, riprende Vella, specialmente nelle aree dove le probabilità di infezione sono più elevate. E alcuni indizi farebbero ben sperare per il futuro: “Abbiamo capito che il virus non espone sulla sua superficie quelle parti di sé che inducono gli anticorpi necessari a far fuori l’infezione, i cosiddetti anticorpi neutralizzanti, ma li nasconde sulla superficie interna. Quando siamo riusciti a tirarli fuori abbiamo osservato una produzione di anticorpi neutralizzanti che nelle scimmie hanno mostrato di poter conferire una buona protezione. Ma dal momento che i virus dell’hiv sono diversi, con molta variabilità, è realistico credere che saranno necessari diversi antigeni per un vaccino capace di proteggere davvero dall’hiv”.

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