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I tumori non sono solo masse di cellule malate. Alcuni sono in grado di originare dei veri e propri “ecosistemi” (aberranti) all’interno dell’organismo: reclutano altri tipi cellulari sani e li spingono ad “aiutarli” a crescere, e a volte anche a diffondersi e a creare tumori secondari. Come fanno? Quali sono i meccanismi che permettono alle neoplasie maligne di generare metastasi? Oggi, grazie al lavoro del team coordinato da Giannino Del Sal,responsabile del gruppo Cancer Cell signalling all’Icgeb di Trieste e del programma Segnalazione, microambiente tumorale e metabolismo dell’Ifom (Milano), ne sappiamo un po’ di più.

Studiando il tumore al seno i ricercatori hanno scoperto che è tutta questione di “comunicazione”: un particolare micro-rna modifica la struttura e la funzione dell’apparato di Golgi, l’organello cellulare deputato a maturazione, smistamento e rilascio di proteine verso l’esterno della cellula.  Quindi le cellule tumorali che lo esprimono rilasciano nel microambiente tumorale elementi che costituiscono la matrice extracellulare e molecole di segnalazione che inducono le cellule del tessuto sano che circonda il tumore e dei vasi sanguigni ad aiutare il tumore a crescere, e anche a uscire dalla propria sede colonizzando altre parti del corpo.

Una delle mutazioni più frequenti nei tumori, compreso il carcinoma mammario, è quella del gene che codifica per la proteina p53, un fattore di trascrizione che regola il ciclo cellulare. Di norma p53 sopprime lo sviluppo dei tumori, ma se è mutato questo controllo si perde e le cose possono precipitare.

Sfruttando tecniche all’avanguardia di spettroscopia e microscopia elettronica, Del Sal e i suoi colleghi hanno scoperto un nuovo meccanismo in cui p53 mutato è implicato e che guida la trasformazione dell’ambiente intorno al tumore e prepara la “nicchia” per le metastasi. “In sintesi, abbiamo scoperto che la proteina p53 mutata arruola una molecola nota come Hif1-alpha, che attiva la sintesi di un micro-rna, miR-30d, che a sua volta interviene per modificare la struttura e la funzione dell’apparato di Golgi, spiega Del Sal: “La conseguenza è un’anomala secrezione di molecole di segnalazione e stimolatorie che agiscono sulle cellule sane dell’ambiente intorno al tumore e le inducono ad aiutarlo per crescere e espandersi anche in altre parti dell’organismo.

Nuove strategie di terapia

Secondo i ricercatori la scoperta, che sarà presentata anche al prossimo Trieste Next, arricchisce la nostra comprensione dei meccanismi di stadiazione del tumore al seno e ha una grande importanza perché identifica possibili target terapeutici.

Sulla base del nostro lavoro possiamo pensare di sviluppare nuove strategie per contrastare la crescita e l’espansione del tumore”, commenta Del Sal. “Una strada potrebbe essere quella di normalizzare la struttura dell’apparato di Golgi nelle cellule cancerose colpendo alcuni bersagli molecolari, primo fra tutti miR-30d. Sappiamo già, lo abbiamo dimostrato, che la sua inibizione blocca tutto il processo e ostacola la creazione di un ambiente favorevole alla neoplasia, ma dobbiamo trovare molecole idonee per l’applicazione in clinica”, aggiunge. Un’altra via, poi, potrebbe essere quella di caratterizzare le molecole secrete dalle cellule cancerose identificando quelle più rilevanti, così da bloccarne la funzione.

“È ancora tutto da dimostrare, ma è ragionevole pensare che l’asse p53 mutato – Hif1-alpha – miR-30d non sia tipico solo del tumore al seno, ma che il meccanismo possa essere comune ad altri tipi di tumore in cui il gene p53 risulta alterato”, conclude Del Sal. “Non solo, per quanto conosciamo di Hif1-alpha, è possibile che questa molecola, che si attiva in carenza d’ossigeno, possa attivare la sintesi di miR-30d anche in quei tumori in cui p53 non è mutato ma che crescono molto in fretta e che presentano regioni ipossiche”.

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