Un articolo estratto dal numero 96 di Wired, dedicato agli sforzi delle ricerche scientifiche nel campo della salute

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L’inatteso, clamoroso, successo dei vaccini a mRna contro Covid-19 viene da decenni di ricerca contro il cancro, ed è alla ricerca contro il cancro che potrebbero tornare i vantaggi dell’accelerazione in questo campo causata dalla pandemia. 

I protagonisti della conquista di oggi lavorano infatti da anni per ottenere con questa tecnologia il modo di stimolare il sistema immunitario ad attaccare con maggiore convinzione le cellule tumorali come gli agenti infettivi. Quando è scoppiata la pandemia, abbiamo capito che la nostra piattaforma oncologica altamente avanzata e il nostro programma di vaccini contro le malattie infettive ancora in fase preclinica potevano essere sfruttati per ottenere un vaccino contro Sars-CoV-2, e i risultati ci hanno dato ragione dichiara soddisfatto al telefono Cristoph Huber, co-fondatore di BioNtech, l’azienda tedesca che in partnership con Pfizer ha sviluppato il primo vaccino contro Covid-19.

La “m” di mRna sta per “messaggero” e l’assonanza con il più noto DNA deriva dalla somiglianza tra le due molecole. Il Dna, arrotolato nei cromosomi all’interno del nucleo delle cellule, detiene le informazioni caratteristiche di ogni essere vivente, necessarie per il suo sviluppo e la sua sopravvivenza. Compito dell’mRna, in quanto messaggero, è copiare e trasportare fuori dal nucleo le istruzioni per produrre le proteine che regolano tutta l’attività di ogni cellula e, dalla somma di miliardi di cellule, di tutto l’organismo. 

In teoria, quindi, l’mRna può essere usato per far produrre all’organismo stesso qualunque proteina, mandando un segnale che agisce direttamente sulla sua produzione, senza interferire con il patrimonio genetico della cellula, in condizioni quindi di maggiore sicurezza rispetto a tutti gli interventi che si propongono di modificare in qualunque modo il Dna. 

Il metodo potrebbe essere usato per curare malattie genetiche in cui è carente un particolare gene, per far produrre in maggiori quantità una specifica proteina in modo da recuperare delle funzioni perse dall’organismo, per correggere altri squilibri patologici acquisiti, o, come appunto si è fatto, per indurre una reazione immunitaria specifica. I primi vaccini anti Covid-19 a mRna fanno proprio questo: inducono le cellule a produrre la proteina spike di Sars-CoV-2, a sua volta capace di stimolare la risposta immunitaria. In pratica, fanno costruire ai tessuti della persona vaccinata il suo vaccino. 

Allo stesso modo è possibile far produrre proteine tipiche dei tumori in generale, o di certi tipi di tumori, attraverso vaccini già pronti, che inducano una maggior risposta contro le cellule malate. Inizialmente alcuni gruppi hanno provato a seguire questa strada, usando un bersaglio presente nel 95% dei melanomi, particolari tumori della pelle. Poi però si è puntato su un approccio più personalizzato, che identifica i cosiddetti “neoantigeni”, cioè le proteine nuove e anomale che le cellule cancerose di ogni tumore esprimono sulla loro superficie in seguito alle molteplici mutazioni di cui sono oggetto, nel corso della loro crescita vorticosa e che sono in grado, come tutti gli antigeni, di indurre una risposta immunitaria. ”Nel nostro programma di ricerca oncologica abbiamo messo a punto vaccini a mRna che prendono di mira questi neoantigeni codificati dai geni mutati del tumore”, racconta Huber. “Dal momento che le mutazioni sono individuali e uniche per ogni paziente, la produzione deve essere completata in un tempo molto breve”. 

Li chiamiamo vaccini perché inducono una risposta immunitaria, ma, diversamente da quelli per le malattie infettive, servono, almeno per ora, a curare le malattie, non a prevenirle.

L’idea, di per sé semplice, è stata per la prima volta proposta addirittura negli anni Settanta del secolo scorso, ma si è scontrata con una serie di difficoltà pratiche: l’Rna è un materiale fragile, difficile da maneggiare. Chi ci ha a che fare in laboratorio sa con quanta facilità si degrada, mandando all’aria gli esperimenti. Per la cellula questa labilità è un meccanismo di sicurezza: il messaggio deve infatti essere eliminato subito dopo essere stato consegnato, per evitare che ripeta il suo segnale in maniera incontrollata. “Esistono però enzimi che lo distruggono subito anche al di fuori delle cellule”, spiega Stefano Persano, ricercatore all’Istituto Italiano di Tecnologia, uno dei pochi, se non l’unico in Italia, a lavorare in questo settore, fino a poco tempo fa considerato di nicchia. Ma non è solo la sua instabilità ad aver rallentato per decenni l’applicazione pratica di questa idea. “L’altra difficoltà nell’usare l’mRna è che, una volta iniettato, questa sostanza induce una reazione così forte da parte dell’immunità innata aspecifica da comprometterne la sicurezza e l’efficacia”, aggiunge Persano.

Davanti a questi ostacoli la ricerca si è incagliata per decenni, in una storia di fallimenti, ma anche di determinazione, di cui sono state protagoniste soprattutto due donne: Katalin Karikò, una scienziata ungherese emigrata negli Stati Uniti negli anni Ottanta e Özlem Türeci, figlia di un chirurgo turco trasferitosi in Germania.

La prima, per la quale già si parla di premio Nobel, nei primi anni Novanta stava per gettare la spugna: la sua ricerca sull’RNA non riceveva finanziamenti e veniva osteggiata da ogni parte. Dopo aver affrontato e sconfitto in prima persona il cancro, ebbe però l’intuizione geniale che ha permesso la svolta, rendendo il materiale molto meno irritante: per farlo tollerare meglio all’organismo bastava modificare una delle quattro lettere di cui è costituito il linguaggio del messaggio genetico dell’Rna, l’uridina, corrispondente alla timina nel linguaggio del Dna.

Del suo lavoro venne a conoscenza, e riconobbe l’importanza, un ricercatore dell’Università di Stanford, Derrick Rossi, che più tardi avrebbe fondato Moderna, l’altra azienda che, in collaborazione con i National Institutes of Health americani, ha messo a punto nel 2020 il secondo vaccino a mRna contro Covid-19.

Karikò, invece, si apprestava a riattraversare l’Atlantico: Ozlem Tureci e il marito Ugur Sahin, che già avevano fondato BioNtech, l’avevano reclutata per lavorare insieme a loro all’obiettivo di usare l’mRna per produrre vaccini contro il cancro.

Restava però il problema dell’instabilità di questo materiale, che rendeva difficile il suo uso”, ricorda Gennaro Ciliberto, professore ordinario di Biologia molecolare all’Università di Catanzaro e attualmente direttore scientifico dell’Irccs Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma. “Per questo con il mio gruppo intorno al 2000 lavoravamo su vaccini anticancro a Dna, costituiti da plasmidi, cioè filamenti circolari di questo materiale genetico, che era molto più stabile”. Ma faticava anche a entrare nelle cellule e, tutto sommato, non dava risultati esaltanti.

Dopo il 2012, nel mio laboratorio è stato messo a punto un vaccino a Dna per prevenire la malattia, o almeno le recidive, di un particolare tipo di tumori della mammella, quelli Her2 positivi”, interviene Guido Forni, uno dei padri dell’immunologia del cancro in Italia, membro dell’Accademia dei Lincei. “I risultati sui modelli animali erano promettenti, ma il trasferimento alla clinica umana non si è mai realizzato”.

Nel frattempo il lavoro sull’mRna andava avanti, in quei pochi laboratori che continuavano a crederci. “L’obiettivo era impedire che l’mRna, si degradasse non appena iniettato nell’organismo” riprende Persano. “Inizialmente si è provato a legarlo a una proteina basica, la protamina, che proteggeva il materiale genetico, ma non riusciva a farlo entrare nelle cellule in maniera molto efficiente. Ed è questa la destinazione indispensabile da raggiungere, dal momento che il vaccino contiene solo le istruzioni per la produzione delle molecole che devono stimolare la risposta contro il tumore, così come contro gli agenti infettivi”.

Con il miglioramento delle nanotecnologie, si misero a punto nuovi materiali, capaci di avvolgere l’Rna messaggero in un involucro piccolissimo (70-100 nanometri, milionesimi di millimetro), costituito da strutture sferiche di lipidi sintetici. Le caratteristiche, e in particolare la carica elettrica di queste particelle, sono l’asso che ha dato una svolta, il know-how tecnologico che rende difficile copiare questi vaccini, prodotti da pochissimi gruppi al mondo.L’efficacia dei nostri vaccini è stata ulteriormente migliorata avvolgendo l’mRna in nanoparticelle lipidiche che vengono facilmente fagocitate da un particolare tipo di cellule del sistema immunitario chiamate Apc [dall’inglese “antigen-presenting cells”, cellule presentanti l’antigene, Nda]. Queste cellule, caricate di antigeni, danno il via alla risposta immunitaria al vaccino, inducendo la produzione di alti titoli anticorpali e cellule immunitarie specifiche. Lavoriamo su questa tecnologia da 6-8 anni” puntualizza Huber. “Quando è arrivata Covid-19, eravamo pronti”. Questi vaccini a mRNA sono già stati usati su centinaia di persone in vari trial su tumori e altre malattie infettive. Ecco perché le prime fasi della sperimentazione hanno potuto procedere tanto rapidamente. 

Intanto, perfino nel corso della pandemia, i diversi gruppi di lavoro che nel mondo si occupano di progetti di questo tipo portavano avanti gli studi su diversi tipi di cancro. I risultati più interessanti per ora riguardano il melanoma, un tumore che risponde molto bene anche ad altri tipi di immunoterapia già entrati nella pratica clinica corrente, che possono potenziare l’effetto anche dei vaccini a mRna, nessuno dei quali, per ora – è bene sottolinearlo – è ancora stato approvato per l’uso sui pazienti al di fuori delle sperimentazioni. 

Una delle persone più impegnate su questo fronte è Julie Bauman, vicedirettrice dell’University of Arizona Cancer Center. Con il suo gruppo, ha associato un farmaco immunoterapico già in uso (pembrolizumab) a un vaccino a mRNA anti cancro prodotto da Moderna per trattare dieci pazienti con tumori della testa e del collo: “La ricerca, per ora, intendeva solo dimostrare la sicurezza della procedura, ma possiamo dire che la metà dei pazienti trattati ha risposto alla cura” ha dichiarato a novembre all’annual meeting della Society for the Immunotherapy of Cancer. Altri 17 pazienti, con una particolare forma di tumore del colon, non ne hanno purtroppo tratto beneficio.

Altre ricerche sono in corso, alcune concentrate sul tumore al seno e alla prostata. Il mio lavoro è rivolto al glioblastoma, un tumore del sistema nervoso centrale molto aggressivo, di cui ho cominciato a occuparmi quando lavoravo in Canada, paese che sta investendo molto su queste tecnologie”, dice il giovane ricercatore italiano Persano, dispiaciuto che in patria manchi attenzione a questo settore della ricerca, che dopo la pandemia sembra ancora più promettente.

Sono convinto che, dopo il successo dei vaccini a mRna contro Sars-CoV-2 assisteremo a una vera rivoluzione, che riguarderà l’approccio al cancro, come a molte altre malattie”, si augura Huber. Ma che l’enorme investimento di risorse umane ed economiche messo in campo per contrastare la pandemia possa almeno lasciarci qualcosa di buono non può essere che auspicio di tutti.

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